血管内皮生长因子（VEGF），1983年，科学家在豚鼠肿瘤细胞株培养上清中首次发现了血管通透性因子（VPF），后1989年，科学家从细胞中分离并测序了VPF蛋白，从基因和蛋白质序列分析证实，VEGFA和VPF是同一分子。1990年，科学家测定了这组豚鼠的氨基酸末端序列。
VEGFA是一个家族蛋白，家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘样生长因子（PlGF，又被称为PGF）。
【注】VEGF其实就是一个名词缩写，所以下面的文章再说VEGF的家族成员时就用A、B、C、D或PGF来代替了。
其中A通常被称为VEGF，因为A是血管发生和祖内皮细胞分化的关键调节剂，在人类多种肿瘤中，A都是过表达的，这与肿瘤的增殖、侵袭和转移呈正相关。再往下说，VEGF家族成员均与细胞膜酪氨酸受体相互作用，导致受体二聚化和自身磷酸化，启动信号级联反应，激活大量下游蛋白，比如磷脂酰基醇3-激酶（就是著名的PI3K）、Ras、有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，介导相应的生物学效应。
再说说受体，VEGF受体有三种亚型，包括血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）、VEFR2和VEGFR3，所有亚型都拥有七个免疫球蛋白样结构域和一个胞内区的酪氨酸激酶结构域。
【注】VEGFR其实也就是血管内皮生长因子受体的代名词，所以以后再说它的三种亚型为了看起来简单易懂也直接写1、2、3好不好~
图1 VEGF家族与VEGF受体
大家可能在上图里发现个VEGF-E，这个在上文中没有提到，查了下它是VEGF的类似物，在痘疮病毒基因中被发现，与其他的ABCD和胎盘样生长因子（PlGF）属同一个家族成员，它的生物活性与A相似，可促进血管内皮细胞分裂增殖。
VEGF是高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂和提高血管通透性最强的因子，它能特异地作用于血管内皮细胞，刺激其增生及移行，诱导心血管的生成，是诱导肿瘤血管形成作用较强和特异的调节因子。VEGF的高表达与肿瘤患者的生存时间、早期复发、浸润及转移等有关，VEGF通过与其受体的结合而发挥生物学效应。肿瘤生长依赖血管的生成，而VEGF是肿瘤血管生成的重要因子，直接刺激内皮细胞释放蛋白水解酶，降解基质，释放更多的VEGF。
亚型不同导致致癌作用不同
A有多种亚型，VEGF-A121、VEGF-A165、VEGF-A189、VEGF-A206，其中VEGF-A165在肿瘤的表达中最为常见。A在血管发生、血管生成、原始内皮细胞分化过程中起到关键作用，所以通常叫做VEGF。
这几个亚型作用也不太相同，简单来说基因（DNA）翻译成蛋白质，蛋白质发挥功能（除去一些特殊情况）。蛋白VEGF-A121是因为VEGF基因在编码它的时候缺了外显子6和7编码的氨基酸（就是缺了一段表达蛋白的基因），所以有一些功能没有办法正常表达，具体就是无法结合在磷酸酯或者细胞外基质上。而编码VEGF-A165的基因在编辑是其基因的外显子7上多了一段，所以就多编辑出来了44个缩氨酸，这就多给了VEGF-A165一个功能，就是与肝磷脂结合的能力。当VEGF与肝磷脂结合就会链接在细胞表面或外基质上，然后释放一些因子（比如碱性成纤维细胞生长因子，vFGF），促进血管的生成。
低氧有利于癌症发展的科学依据
低氧被认为是刺激血管重塑、改变细胞通透性、血管再生的重要因素（练习呼吸是有一定科学依据的）。低氧转录因子（Hypoxia-specific transcription factor，HIF-1）被认为是上调VEGF的主要调节因子。这里一堆蛋白质空间结构的变化我就略过了，简单来说就是VEGF基因上存在一个缺氧反应元件，低氧时该区域收到HIF-1异二聚体蛋白的作用，VEGF转录以及其受体表达增加。
当然， A同时还受到其他因素的调节，如表皮生长因子（EGF）和血小板衍生生长因子以及癌基因的突变（Ras通路等）。
瑜伽的调吸法可以在练习过程中吸入大量氧气，并通过一些方法使微妙的化学反应在体内发生。简单来说，吸气可以刺激呼吸系统，呼气会排出浊气，屏息会把能量分布到全身。这种调吸法推荐给大家，但是要找专门的老师去学习，因为是有专门的方法来指导练习的，气功就没有练过，听说也是有好处的。
VEGFA信号
血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（1、2、3）在血管生成中占有重要作用，VEGF有五个成员： A、B、C、D以及胎盘生长因子（PlGF）；三种受体：1、2、3。其中A主要与1和2结合； B和PlGF只结合在1 ；C和D只结合在3上。
图2 VEGF家族作用在不同的受体上
Ligand：配体；Ig-like domain：免疫球蛋白样结构域；Kinase domain：激酶结构域；
不同的受体在不同的细胞上表达不一致，1主要表达在造血干细胞上，2主要表达在血管内皮细胞上，3主要表达在淋巴内皮细胞上，所以C和D会促进血管和淋巴管的发展。
【药物】贝伐单抗（Bevacizumab）和兰尼单抗（ranibizumab）可以抑制A的信号转导。
图3 VEGF与肿瘤淋巴管形成
上图的荧光显微镜成像技术显示了转移瘤的扩散，绿色的黑色素瘤细胞侵入红色的淋巴管。
与A结合的两种受体1和2中，2是主要的调节途径，会激活多个下游的信号通路参与细胞增殖、存活和迁移，并增加细胞内皮的通透性。同时控制血管的出芽、血管网络的构建。
【药物简介】
1、贝伐单抗
随着毛细血管内皮细胞体外培养技术的出现和成熟，由罗氏公司研发的血管生成抑制剂——贝伐单抗（Avastin）问世了，2010年经国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准进入中国，商品名为安维汀。其包含93%的人源性结构域和7%的鼠源性结构域，是一种抗VEGF的人源化抗体（IgGI）。与2004年2月获得美国食品和药品管理局（FDA）批准，成为了全球第一个用于抑制血管生长的单克隆抗体药物。美国ASCO将贝伐单抗提高非小细胞肺癌化疗的疗效作为2005年的重要成果之一。
2、兰尼单抗
兰尼单抗是贝伐单抗的姐妹药物，是充足的VEGF人源化单抗IgGl的抗体片段，是用于眼内治疗的抗体药物。2006年Lucentis被FDA批准用于治疗老年性黄斑（AMD），2012年又被FDA批准用于治疗糖尿病黄斑水肿（DME）。
编者：id4hehe
文章来源：
[1] Dvorak HF.Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagno-sis and therapy. J Clin Oncol 2002; 20: 4368-4380.
[2] Stacker SA,Baldwin ME,Achen MG.The role of tumor lymphangiogenesis in metastatic spread. FASEB J 2002; 16: 922-934.
[3] Marx V. Tracking metastasis and tricking cancer. Nature, 2013, 494(7435): 133-136.
[4] Napoleone Ferrara and Anthony P. Adamis. Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy. NATURE REVIEWS. VOLUME 15.JUNE 2016 .385.
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